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1983年，陪着朋友报考TVB的她被选中。1984年，19岁的邵美琪进入香港TVB艺员训练班，和邓萃雯、黎美娴、郭富城、陈庭威成为同期学员。这是TVB艺员训练班制度改革的第一年，在由原本一年转为三个月的培训后，邵美琪成为无线电视台的签约演员。她第一个角色是在《皇上保重》中饰演刘德华的妃子。

1989年，电视剧《义不容情》播出，邵美琪首次饰演女一号赵加敏。1990年，由陈宝华编剧、邵美琪和温兆伦主演的《我本善良》成为无线电视历史上全球发行季军的影片，邵美琪成为正式走红。1991年至2000年邵美琪先后出演了《燃烧岁月》、《今生无悔》、《蓝色风暴》、《第三类法庭》、《龙的天空》等多部作品，并5次获得最受欢迎女主角奖。

2004年，她出演杜琪峰执导的电影《PTU》而获得香港电影金紫荆奖的最佳女配角奖，凭借电影《大事件》、《黑社会》和《跟踪》还分别或得香港电影金像奖和台湾电影金马奖的多次最佳女配角提名。

在2008年先后上映的两部都市情感剧《珠光宝气》和《幸福的抉择》，邵美琪塑造出的《创世纪》里的Tina和《妙手仁心2、3》中的Anson等人物。

2010年起，Maggie开始参演中国大陆电视剧。

2011年，出演穿越宫廷剧《宫锁心玉》饰演良妃，在古装喜剧《欢乐元帅》饰演南海赌公主。

2012年，出演古装悬疑电视剧《赏金猎人》，饰演二夫人；12月份邵美琪主演的古装清宫斗争电视剧《大太监》播出，邵美琪饰演慈安太后，并凭借该剧获得华鼎奖全国观众最喜爱的十大影视明星。

2014年，出演时装商战剧《名门暗战》。

2016年，出演时装爱情剧《完美叛侣》。